编者按：

近年来多项证据证实糖尿病肾病（DKD）与高尿酸血症（HUA）互为因果、互相促进，显著增加终末期肾病及心血管事件风险。在此背景下，DKD合并HUA的管理策略已从单纯的指标改善，升级为代谢护肾优先、分层精准治疗的新范式。

2026年海西糖尿病学术年会期间，福州市第一总医院内分泌与代谢病科张芳芳主任基于最新的循证证据，围绕HUA的发病机制、诊断评估、药物进展及DKD的分层管理策略进行了系统解读[1]，旨在规范治疗路径，改善患者长期心肾结局。本刊择其精华整理报道，以飨读者。

要点速览：

高患病率与因果关联：高达45%～65%的DKD患者合并HUA。研究证实，DKD可导致尿酸升高，而HUA是DKD进展的独立因果危险因素，二者互为推手，加速疾病恶化。

核心机制与恶性循环：DKD患者尿酸升高的核心机制为肾脏URAT1/GLUT9转运体高表达，导致尿酸重吸收显著增加。HUA进一步激活炎症与氧化应激、刺激RAAS系统、损伤血管内皮，加速肾脏损伤。两者相互作用，形成“肾功能下降→尿酸排泄减少→尿酸升高→进一步肾损伤”的恶性闭环。

治疗范式变革：传统治疗聚焦于单纯降低血尿酸水平，新指南则强调代谢护肾优先的策略——先以心肾保护药物夯实基础，再分层管理尿酸。ACEI/ARB联合SGLT2i为基石方案，必要时依次叠加非奈利酮（蛋白尿阳性）与GLP-1RA（肥胖/心血管高危），形成四联疗法，全面阻断心肾代谢损伤通路。

一、机制新认知：DKD与HUA的恶性循环

传统观念将HUA仅视为DKD的代谢性合并症，但现代研究证实，两者之间存在着双向伤害的“恶性循环”关系（图1）。

图1. HUA合并DKD的四大核心发病机制

在DKD背景下，肾脏近端小管上皮细胞中URAT1/GLUT9转运体的异常高表达是血尿酸升高的主要驱动机制，导致尿酸重吸收显著增加，临床多表现为“排泄减少型”HUA。

大量研究证实HUA是DKD进展的独立因果危险因素——HUA可直接激活肾脏局部的固有免疫反应，释放IL-1β等炎症因子，诱导氧化应激，促进肾小球硬化与间质纤维化；刺激RAAS系统激活，引发肾小球内高压、高灌注、高滤过，加速肾单位不可逆损伤；损伤血管内皮完整性，促进动脉粥样硬化，减少肾脏血流灌注，形成缺血性肾损伤。

上述病理途径与肾功能下降构成一个完整的恶性闭环：肾功能减退→尿酸排泄减少→血尿酸升高→进一步加重肾损伤，形成“损伤-排泄减少-加重损伤”的自我强化循环，显著加速DKD向终末期肾病进展。因此，DKD合并HUA的临床管理必须纳入心肾代谢整体防治策略，而非局限于降尿酸的单一目标。

二、新认知下，HUA合并DKD的诊断及全面评估

根据最新指南建议，HUA与DKD的诊断需严格遵循标准化流程：

HUA的诊断标准：在正常嘌呤饮食状态下，需满足非同日两次空腹血尿酸（SUA）水平超标（>420 μmol/L），方可确诊。部分指南提出男性＞420 μmol/L（或＞7 mg/dl），女性＞360 μmol/L（或＞6 mg/dl）为诊断标准。

DKD的诊断标准：

排除其他肾病，符合以下任一条件且持续≥3个月：

①持续性白蛋白尿：

间隔≥3个月的两次尿白蛋白肌酐比值（UACR）升高（微量30～300 mg/g，大量＞300 mg/g）；

②估算肾小球滤过率（eGFR）下降：

eGFR＜60 ml/min/1.73m²且持续至少3个月。24小时尿微量白蛋白检测，是发现早期DKD的核心手段，直接决定后续干预时机。

明确诊断后，需对患者进行全面评估，以进一步制定个体化治疗方案。评估需涵盖以下四个维度：

1. 肾功能评估

采用CKD-EPI公式计算eGFR以确定肾功能分期；通过UACR精准评估蛋白尿严重程度；同时监测血肌酐、尿素氮、血钾及碳酸氢根水平，全面掌握肾脏代谢状态。临床推荐采用eGFR联合UACR对慢性肾脏病（CKD）进行综合分期及风险分级，该结果是后续“肾功能分层选药”的核心依据（表1）。

表1. 基于eGFR和UACR的肾功能分期

2. 尿酸代谢评估

测定SUA数值是确定HUA严重程度的核心指标；必要时检测24小时尿尿酸排泄量，以鉴别HUA为“生成过多型”或“排泄不良型”。这对选择URAT1抑制剂或XO抑制剂具有指导意义。

3. 心血管风险评估

排查高血压、冠心病、心衰及卒中病史；规范测量血压、计算体重指数（BMI）；完善血脂谱、糖化血红蛋白(HbA1c)等检查，全面评估代谢综合征风险。

4. 合并症与并发症评估

关注痛风急性发作史及痛风石形成情况；通过肾脏超声筛查肾结石；全面评估肝功能，明确肝脏代谢及合成状态，为后续药物安全性（尤其是苯溴马隆的肝毒性风险）提供依据。

上述四个维度的评估结果，将直接指导分层治疗策略的制定——肾功能分期决定“选什么药”，心血管风险与合并症决定“是否加药”，尿酸代谢分型决定“靶向哪个环节”。

三、精准治疗时代：降尿酸药的不同作用机制及适用人群

“工欲善其事，必先利其器”。精准治疗时代，降尿酸药物已不再是一个“均质化”的类别。深入理解各类药物的机制差异，方能将综合评估的结果（肾功能分期、尿酸分型、心血管风险）真正转化为个体化的处方决策。

（一）SGLT2抑制剂（SGLT2i）——基础核心用药

机制：SGLT2i阻断近端小管SGLT2，引发管腔高糖，竞争抑制顶膜GLUT9b减少尿酸重吸收；经胞内代谢通路间接抑制顶膜URAT1活性，叠加糖尿渗透性利尿，促进肾脏尿酸排泄；同时轻度抑制嘌呤从头合成、减少尿酸生成，共同降低血尿酸（图2）；可独立降尿酸30~60 μmol/L。

图2. SGLT2i降尿酸机制

临床研究证实SGLT2i使肾脏复合终点风险下降30%～40%；2026年真实世界数据证实其长期eGFR稳定性显著优于单纯降尿酸药。

适用于糖肾eGFR≥20 ml/min/1.73m²的人群，基本覆盖DKD各期。

（二）非奈利酮——四效合一

新型盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）类药物，阻断盐皮质激素受体过度激活，减轻肾脏局部炎症，间接降低 URAT1 活性、减少尿酸重吸收；

研究证实基线高尿酸人群SUA平均下降88 μmol/L，兼具降蛋白（UACR降幅≥40%）、抗纤维化、降尿酸、护心肾的四大疗效；

适用于糖肾eGFR≥25 ml/min/1.73m²的人群；

与SGLT2i形成DKD+HUA的基础双基石方案。

（三）XO抑制剂——降尿酸治疗的经典主力

通过抑制黄嘌呤氧化酶（XO）减少尿酸生成，作用于尿酸代谢的源头环节。

非布司他：亚洲DKD人群一线选择，推荐小剂量20～40 mg/d起始，≥80 mg需严格评估心血管风险；

非布司他：亚洲DKD人群一线选择，推荐小剂量20～40 mg/d起始，≥80 mg需严格评估心血管风险；

托匹司他：不依赖肾脏排泄，CKD 3b～5期未透析重度肾损患者的首选，无心血管黑框警告。

（四）URAT1抑制剂——靶向排泄减少型HUA

通过抑制肾近端小管URAT1转运体，减少尿酸重吸收、促进尿酸排泄，直击DKD患者“排泄减少型”HUA的核心机制；

苯溴马隆：高剂量有肝毒性风险，CKD 3b期以上患者应避免使用；

多替诺雷（Dotinurad）：高选择性URAT1抑制剂，不干扰其他转运体，肝毒性及尿路结石风险极低，适eGFR≥30 ml/min/1.73m²者；

（五）GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）——代谢调节辅助用药

通过改善胰岛素抵抗、减少内源性尿酸生成，间接降低血尿酸水平，同时减少痛风急性发作；

肥胖合并DKD+HUA人群的首选叠加药物，心血管高危人群显著获益；

作为2026年心肾代谢共识推荐的四联疗法（ACEI/ARB+SGLT2i+非奈利酮+GLP-1RA）核心组分之一，全面阻断糖毒性、盐皮质激素过度激活、尿酸重吸收及炎症肥胖四大通路。用于极高危人群（肥胖、大量蛋白尿、多重心血管病）。

（六）尿酸氧化酶（培戈洛酶）——终末期难治性病例的最后选择

作为生物制剂，可将尿酸转化为水溶性更强的尿囊素排出体外，快速降解血尿酸；

适用于透析患者、痛风石沉积或常规降尿酸治疗无效的难治性病例；

需在专业医师指导下使用，治疗期间密切监测过敏反应。

四、分层干预，HUA合并DKD的治疗目标与策略

在明确诊断及进行全面评估之后，需要确立个体化治疗目标，并参照分层治疗策略，为患者制定出清晰可操作的临床路径。

（一）个体化目标设定

依据2024中国指南，尿酸的治疗目标根据患者危险分层差异化设定（表2）：

单纯无症状HUA（无合并症）：启动阈值为SUA≥540 μmol/L，靶目标为SUA＜420 μmol/L；

DKD合并无症状HUA：启动药物治疗阈值为SUA≥420 μmol/L，治疗靶目标为SUA＜360 μmol/L；

合并痛风/肾结石/痛风石或CKD 3期及以上：启动阈值≥420 μmol/L，靶目标强化至SUA＜300 μmol/L。

表2. 不同危险分层患者的SUA启动治疗阈值和靶目标

（二）分层干预策略

上述阈值为临床决策提供了清晰的“何时启动”与“降至何处”的行动边界，而如何实现这一目标，则取决于以下分层治疗策略的落地执行。

第一步：基础治疗——ACEI/ARB + SGLT2i

无论SUA水平如何，一经诊断DKD合并HUA，应立即启动ACEI/ARB联合SGLT2i作为基础治疗方案。SGLT2i兼具降尿酸（独立降尿酸30~60 μmol/L）与心肾保护双重效应，适用eGFR≥20 ml/min/1.73m²，覆盖DKD各期。

第二步：蛋白尿阳性——叠加非奈利酮

若UACR持续≥30 mg/g，在基础治疗之上加用非奈利酮。至此形成DKD+HUA的核心双基石方案：SGLT2i+非奈利酮，同时干预尿酸重吸收与盐皮质激素过度激活两条关键通路。

第三步：特定人群——叠加GLP-1RA

若合并肥胖（BMI≥28 kg/m²）、HbA1c不达标或已确诊心血管疾病，在双基石基础上加用GLP-1RA。该药减少内源性尿酸生成、改善胰岛素抵抗、降低痛风发作风险。

四联疗法（ACEI/ARB+SGLT2i+非奈利酮+GLP-1RA）全面阻断糖毒性、盐皮质激素过度激活、尿酸重吸收及炎症肥胖四大通路，适用于高危DKD+HUA人群。

第四步：SUA仍未达标——分层启动降尿酸药物

在SGLT2i+非奈利酮治疗后，若SUA仍未达标，再启动传统降尿酸药物。根据SUA水平分层决策：

SUA 420～480 μmol/L（无症状）：考虑启动，优先联合小剂量非布司他或多替诺雷；

SUA≥480 μmol/L或存在进展高危因素：强化治疗，可联合用药（如非布司他+多替诺雷）；

SUA＞540 μmol/L：强制强化治疗，尽快达标。

核心原则：对于糖肾患者，降尿酸药在前三步之后加用，先以SGLT2i与非奈利酮实现“代谢护肾”的最大化效应——这是区别于传统“先降尿酸”策略的关键变革。但若 SUA≥540 μmol/L，可在基础心肾保护药物同时启动降尿酸治疗，无需阶梯等待。

第五步：依据肾功能分期最终选定降尿酸药物

降尿酸药物的选择，除SUA外，还应严格参照eGFR分期：

CKD 1～3a期（eGFR≥45 ml/min/1.73m²）患者，优先选择小剂量非布司他（20~40 mg/d）；

CKD 3b～5期（eGFR＜45 ml/min/1.73m²，未透析）患者，首选托匹司他或多替诺雷（多替诺雷不用于eGFR＜30 ml/min/1.73m²），应避免使用苯溴马隆，慎用大剂量非布司他（≥80 mg）；

透析患者，可选用小剂量非布司他，难治性病例考虑培戈洛酶，苯溴马隆因其无效且风险高而禁用。

第六步：全程随访监测——动态调整的闭环管理

分层治疗并非一次性决策，而是持续优化的闭环过程。启动期（1~3个月）SUA每2~4周复查至达标，eGFR与血钾每月监测；达标后进入维持期，SUA、eGFR、血钾、UACR调整为每3~6个月监测一次。

核心目标在于及时发现指标波动与不良反应，动态调整方案，规避高钾血症、肾功能恶化等风险事件，通过持续监测改善远期预后。

结语：从认知到实践的闭环路径

回顾DKD合并HUA的诊疗全程，可概括为一条环环相扣的临床决策链：明确共病诊断→多维度评估（肾功能分期/尿酸分型/心血管风险/合并症）→分层设定SUA靶目标→掌握各类药物机制与定位→以eGFR为主线阶梯式落地处方→全程随访动态调整。六步前后有序、层层递进，构成了从认知更新到临床实践的完整闭环。其核心指导思想可浓缩为三句话：代谢护肾优先，而非单纯降尿酸；分层干预取代一刀切；心肾双重保护贯穿全程。这一新范式标志着诊疗已从传统的“单一指标管理”全面升级为“心肾代谢整体防治”的整合策略——不以降低化验单数值为终点，而是以延缓肾功能衰退、减少心血管事件、改善长期预后为最终目标。

专家简介

参考文献：

[1] 张芳芳. 糖尿病肾病合并高尿酸血症的规范诊疗, 2026年海西糖尿病学术年会, 2026-07-05.

[2] 中华医学会内分泌学分会, 等. 中华内分泌代谢杂志, 2025, 41(9): 705-733.

[3] 中华医学会内分泌学分会, 等. 中华内分泌代谢杂志, 2024, 40(6): 455-461.

[4] Stevens P E, et al. Kidney international, 2024, 105(4): S117-S314.

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