编者按

葡萄糖稳态的维持远不止于胰腺和肝脏的功劳，下丘脑等中枢神经系统区域正在成为理解血糖调控的核心。在2026年美国糖尿病协会科学年会（ADA2026）上，一场聚焦“下丘脑回路与葡萄糖稳态的神经内分泌调控”的口头报告专题集中展示了该领域的前沿进展。从交感神经驱动的胃饥饿素分泌，到室管膜细胞与神经元之间的代谢对话，再到多条神经环路的精细调控功能，6项研究共同勾勒出一幅大脑调控能量与血糖的复杂而精妙的图景。

运动为何能“饿”？交感神经与胃饥饿素的隐秘对话

当我们跑步或禁食时，体内胃饥饿素（Ghrelin）水平会显著升高，这种“饥饿激素”不仅能刺激食欲，还参与调节运动耐力和血糖。但运动状态下胃饥饿素升高的“幕后推手”究竟是谁？来自美国的一项研究给出了答案（研究编号：1107-OR）。

研究者利用单核RNA测序技术，在腹腔神经节-肠系膜上神经节复合体中鉴定出4种交感神经元亚型（CG-SMG），其中一类富含神经肽Y（NPY）的神经元引起他们的注意。通过Ghrelin-Cre小鼠和逆向示踪技术，他们绘制出从胃部胃饥饿素细胞一路回溯至脑干和下丘脑的神经投射图谱。结果显示，禁食24小时后，NPY阳性神经元与胃饥饿素细胞之间的接触数量激增226%，而重新进食16小时后这一变化可被逆转。

进一步的实验证实，NPY能够直接刺激胃饥饿素分泌。当研究者利用化学遗传学技术抑制CG-SMG内的NPY神经元时，运动和禁食所诱导的血浆胃饥饿素升高显著下降。随之而来的是一系列代谢改变：禁食24小时后的血糖降幅加大（达65%），高强度间歇运动后的食物摄入量减少45%，运动耐力也下降27%。所有这些效应均可通过外源性补充胃饥饿素得以逆转。

这项研究表明，CG-SMG中的NPY阳性神经元是运动和禁食状态下胃饥饿素释放的关键驱动者，它通过肠-脑对话协调血糖、食欲和运动表现的复杂平衡。

代谢之窗：脑内室管膜细胞如何监听血糖信号？

第三脑室壁上的伸展细胞是一种特化的室管膜胶质细胞，它们像哨兵一样驻守在脑脊液与脑组织之间，感知循环中的代谢信号。而表达在这些细胞表面的低密度脂蛋白受体相关蛋白2（LRP2）蛋白，被认为参与将外周信号转运入脑，但其在葡萄糖代谢中的作用尚不明确。

研究团队（研究编号：1108-OR）采用Cre依赖的AAV敲低策略，选择性抑制小鼠正中隆起伸展细胞中的LRP2表达（成功敲低约80%）。结果出人意料：注射20周后，这些LRP2敲低小鼠的体重增加34%，但进食量并未增加——增长的并非脂肪，而是瘦体重。更令人惊讶的是，尽管体重增加更多，这些小鼠在普通饮食下反而表现出改善的糖耐量，葡萄糖刺激的胰岛素分泌增强，胰岛素敏感性也显著提高。

机制探索发现，抑制伸展细胞LRP2后，下丘脑腹内侧核（VMH）中的SF1神经元活性显著增强（SF1和c-fos基因表达增加）。当研究者进一步在VMH中敲除SF1，上述糖耐量和胰岛素敏感性的改善效应消失。

这项研究揭示了一条全新的“伸展细胞-神经元”对话通路：伸展细胞通过LRP2感知外周信号，进而调控VMH中SF1神经元的活性，最终影响全身葡萄糖稳态。这扇“代谢之窗”的发现，为理解中枢与外周的信号传递提供了新视角。

天生的代谢守护者：神经元FGF1信号为何不可或缺？

成纤维细胞生长因子1（FGF1）在大脑中的代谢益处早已被关注——脑室内注射FGF1可在糖尿病动物模型中实现持续血糖缓解。但一个更根本的问题始终未被回答：大脑自身表达的FGF1，在正常的能量和葡萄糖稳态中究竟扮演什么角色？

为了回答这个问题，研究者（研究编号：1109-OR）向成年FGF1-floxed小鼠的下丘脑内侧基底部（MBH）双侧注射AAV-Cre，选择性敲除MBH神经元中的FGF1基因。随后，他们通过代谢笼对这些小鼠进行了全面的生理评估。

结果显示，MBH神经元特异性敲除FGF1的小鼠体重增加、体脂率升高、糖耐量受损。更值得关注的是，它们的摄食和活动昼夜节律出现了显著紊乱：在光周期（本该休息的时间）摄食比例增加，而在暗周期（活动时间）活动量减少。当转为高脂饮食后，这些效应被急剧放大——FGF1敲除小鼠表现出明显的食欲亢进、能量消耗减少和活动量进一步下降，对饮食诱导的肥胖毫无抵抗力。

这项研究明确了内源性MBH神经元FGF1信号的生理不可或缺性：它不仅是维持正常能量和葡萄糖稳态的关键分子，更是机体抵抗高脂饮食挑战的“守护神”。没有它，代谢防线将迅速失守。

饱腹感开关：ROCK1如何为黑皮素信号护航？

瘦素-黑皮质素通路是下丘脑调控摄食和能量平衡的核心环节。研究团队此前已发现，Rho相关蛋白激酶1（ROCK1）在下丘脑阿黑皮素原（POMC）和刺鼠相关肽（AgRP）神经元中是瘦素发挥代谢效应所必需的。但ROCK1是否也参与黑皮质素信号在黑皮质素4受体（MC4R）神经元中的作用，仍是未解之谜。

为回答这一问题，研究者（研究编号：1110-OR）将Cre依赖性AAV-shRNA-ROCK1注入MC4R-Cre小鼠的室旁核，成功将下丘脑室旁核MC4R表达神经元（PVHMC4R）的ROCK1 mRNA水平下调约80%。结果令人瞩目：这些小鼠的体重和脂肪含量比对照组增加约31%，同时伴有高胰岛素血症、高瘦素血症和胰岛素抵抗。效应主要由摄食增加驱动，能量消耗未见变化。

更重要的是，当PVHMC4R缺乏ROCK1时，MC4R激动剂MTII诱导的摄食减少作用显著受损，表明ROCK1是黑皮质素信号发挥饱腹效应的“必需品”。机制研究揭示，ROCK1与AMPK物理结合并抑制其激活；体外实验进一步证实，AMPK Ser491位点是ROCK1-AMPK相互作用的关键调控位点。

这项研究将ROCK1确定为黑皮质素厌食信号的新型调控因子——它通过抑制AMPK，为饱腹感信号的传递“护航”。靶向PVHMC4R神经元中的ROCK1，可能为肥胖及其代谢并发症的治疗打开新思路。

未吃先变：AgRP神经元如何预测血糖走向？

下丘脑AgRP神经元是能量稳态调控的核心节点，对营养信号高度敏感。但它们的动态活动如何与口服葡萄糖负荷后的血糖反应相耦合？研究者通过连续监测AgRP-IRES-cre小鼠的AgRP神经元活动（光纤光度法）和动脉血糖水平，揭开了这一过程的时间密码（研究编号：1111-OR）。

研究发现，AgRP神经元对口服葡萄糖的反应可分为两个功能迥异的时相。第一时相的AgRP抑制出现在口服葡萄糖给药之前，呈现出“预期性”特征：在首次口服葡萄糖后，这种抑制反应变得更加显著，一旦建立，无论后续实际给予的是葡萄糖还是水，均可检测到。更重要的是，第一时相的活动能够预测后续血糖的变化幅度。

第二时相的AgRP活动则从抑制峰值持续至随后向基线的恢复。研究者通过建模去除第一时相成分后发现，残余的抑制程度与血糖反应相呼应，且在时间上更紧密地跟随血糖变化速率（而非绝对浓度）——AgRP神经元的活动滞后于血糖变化约5分钟。

这项研究揭示，AgRP神经元对口服葡萄糖负荷的响应是一个动态的双时相过程：第一时相具有预期性和预测性，第二时相则实时“跟随”血糖的波动速率。这种精细的时间编码机制，为理解中枢神经系统如何实时感知和预测代谢变化提供了全新框架。

跨脑区的降糖专线：一条连接下丘脑与脑干的血糖调控通路

下丘脑室旁核（PVH）和臂旁核（PBN）中的MC4R神经元都是调控能量摄入和葡萄糖代谢的关键节点，但这两个节点之间是否存在直接的神经连接、这种连接是否参与血糖调控，此前并不清楚。

研究团队（研究编号：1112-OR）采用交互式病毒示踪策略，在MC4R-Cre小鼠中将逆行AAV-FLPo注入PBN，再将Flp依赖性抑制性DREADD注入PVH，从而实现对PVHMC4R神经元向PBN投射（PVHMC4R→PBNMC4R）的选择性抑制。解剖学验证显示，这一操作成功实现了对特定通路的精准靶向。

单次给予氯氮平-N-氧化物（CNO）的急性化学遗传学抑制增加了食物摄入量，验证了该环路的功能性。更有趣的是，血糖呈现下降趋势，提示该环路可能直接参与葡萄糖代谢。为了排除热量摄入变化带来的继发效应，研究者进行了配对喂养实验，每8小时给予一次CNO实现持续性抑制。结果显示，在热量摄入匹配的条件下，该环路的持续性抑制仍使24小时内血糖降低约20%。

这项研究首次识别出一条连接下丘脑与脑干、功能上独立于摄食行为的降糖神经通路——PVHMC4R→PBNMC4R。这一发现拓展了中枢黑皮质素通路的传统认知，也为开发中枢作用的抗糖尿病疗法提供了潜在的新靶点。

结语

从室管膜细胞到AgRP神经元，从交感神经节到下丘脑-脑干环路，本届ADA年会上发布的6项研究共同传递出一个清晰信号：下丘脑及中枢神经系统并非被动响应外周代谢变化，而是主动整合、预测并精细调控葡萄糖稳态的“总司令部”。这些研究不仅揭示了NPY→胃饥饿素、LRP2→SF1、FGF1、ROCK1-AMPK等多条信号轴的全新功能，还描绘了AgRP神经元的时间编码机制和跨脑区环路的独立降糖效应。每一份发现都在提醒我们，攻克糖尿病和肥胖，或许需要更多地把目光投向大脑。这些基础研究的突破，正为未来的治疗策略开辟新的可能性。

来源：Oral Presentation: Hypothalamic Circuits and Neuroendocrine Control of Glucose Homeostasis. Session Number: IP-OR08-1.5. 2026 American Diabetes Association Scientific Sessions. JUNE 5, 2026.