短期强化降糖治疗对具有一定病程且血糖控制不佳的T2DM患者远期方案降阶的影响：一项全国多中心前瞻性随机对照研究
1763-P
许丽娟，刘娟，刘烈华，李延兵
中山大学附属第一医院内分泌与代谢病科
目的
本研究的主要目的是探讨短期强化血糖控制能否实现具有一定病程且血糖控制不佳的T2DM患者的治疗方案降阶。次要目的是分析使用或不使用可穿戴设备（运动手环）的强化-降阶策略对患者血糖控制及β细胞功能的改善作用。
方法
纳入经≥2种口服降糖药（OAD）或基础胰岛素联合1~2种OAD治疗后血糖仍不达标的T2DM患者，随机分为三组接受强化降糖治疗。研究核心随访期为36周，延展随访至60周。三组具体干预如下：基础胰岛素组（BI组）先接受12周基础胰岛素联合二甲双胍和维格列汀治疗，之后停用胰岛素，仅使用二甲双胍和维格列汀；胰岛素泵治疗组（CI组）和胰岛素泵+可穿戴设备组（CIW组）先接受1~2周持续皮下胰岛素输注（CSII）治疗，随后序贯10周基础胰岛素联合二甲双胍和维格列汀治疗，之后停用胰岛素。
结果
本研究共纳入全国10家研究中心的274例受试者。受试者基线HbA1c均值为9.43%±1.60%，糖尿病病程为7.88±4.31年。干预36周后，患者的血糖控制水平和胰岛β细胞功能均较基线显著改善，其中HbA1c平均降幅达2.21%，胰岛β细胞功能指数（HOMA-B）升高26.67，组间差异均具有统计学意义（P<0.05）。在接受短期CSII治疗的患者中，54.55%实现了治疗方案降阶，而基础胰岛素治疗组该比例为37.18%（P=0.012）。这一优势在延展随访期结束时（60周）仍然存在，两组降阶率分别为54.29%和33.33%（P=0.003）。此外，不具备血糖监测功能的可穿戴设备并未能进一步改善血糖控制。
结论
对于具有一定病程且血糖控制不佳的T2DM患者，强化-降阶治疗策略可简化其长期降糖方案，显著改善血糖水平与β细胞功能。其中，短期CSII序贯基础胰岛素治疗的效果优于直接使用基础胰岛素治疗。无血糖监测功能的可穿戴设备未能进一步优化血糖控制。
专家点评
李延兵 教授
中山大学附属第一医院
尽管越来越多的新药应用于T2DM治疗，仍有较多的患者血糖控制不理想。其中一个突出原因是，随着病程延长，治疗方案日趋复杂，患者难以掌握或不愿长期坚持使用较为复杂的降糖方案。我们团队20余年来一直致力于短期胰岛素强化治疗，但多数针对新诊断T2DM患者。对于数量庞大的具有一定病程的患者，他们能否从短期强化治疗中获益并实现方案降阶，是我们需要解决的难题。值得关注的是，这项历时7年的全国多中心研究表明，在平均病程约8年、已使用≥2种OAD治疗但血糖仍控制不佳的T2DM患者中，采用短期强化降糖依然能够实现方案降阶、血糖控制和胰岛功能的改善。因此，强化-降阶治疗策略值得在具有一定病程的T2DM患者中推广应用。
新诊断严重高血糖T2DM患者中基于SGLT2i的简化阶梯式强化治疗可诱导糖尿病缓解
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刘烈华，柯伟健，唐松文，万学思，许丽娟，刘娟，郑梓安，李延兵
中山大学附属第一医院内分泌与代谢病科
背景
对于新诊断且伴有严重高血糖的T2DM患者，短期胰岛素强化治疗（SIIT）可诱导糖尿病缓解。然而，传统住院SIIT方案受限于住院时间长（2~3周）。本研究旨在探索基于SGLT2i的简化阶梯式强化治疗在实现新诊断T2DM患者无药缓解方面的有效性与安全性。
方法
本前瞻性随机对照试验共纳入60例新诊断T2DM患者，按1:1比例随机分配至阶梯式强化治疗组（A组，n=30）或传统SIIT组（B组，n=30）。A组患者首先接受住院SIIT，目标为在3天内达到接近正常血糖水平（空腹血糖<6.0 mmol/L，餐后2小时血糖<7.8 mmol/L），随后接受为期8周的院外治疗，方案包括甘精胰岛素、恒格列净（10 mg/d）、二甲双胍（逐渐加量至1.5 g/d或最大耐受剂量）以及远程生活方式管理。B组患者接受2~3周的住院SIIT。所有患者在治疗结束后接受为期24周的随访。主要终点为第24周时的糖尿病缓解率（HbA1c<6.5%）。
结果
共57例患者（A组29例，B组28例）完成研究。两组基线特征均衡，平均HbA1c为10.5%±1.5%。第24周时，A组缓解率为48.3%（95%CI：31.4%~65.6%），B组为46.4%（95%CI：29.5%~65.7%），组间差异无统计学意义（P=0.95）。与B组相比，A组患者表现出更优的胰岛素敏感性（Matsuda指数：6.5 [5.6, 7.5] vs. 4.5 [3.4, 5.6]，P=0.01；HOMA-IR：2.3 [1.5, 3.0] vs. 4.5 [3.7, 5.4]，P<0.01）以及更低的体重指数（24.4±0.8 vs. 25.7±0.8 kg/m2，P=0.02）。两组患者的β细胞功能均有所改善，但差异无统计学意义。研究期间未发生严重不良事件或治疗中断。
结论
基于SGLT2i的阶梯式强化治疗在24周糖尿病缓解率方面不劣于传统SIIT，且在改善胰岛素敏感性和减轻体重方面具有优势。
专家点评
李延兵 教授
中山大学附属第一医院
新诊断T2DM患者常伴有胰岛β细胞功能衰退与胰岛素抵抗。SIIT已被证实可解除高糖毒性，促进β细胞功能恢复。然而，传统SIIT住院周期长，限制了其临床推广。本研究探索了以SGLT2i为核心的简化阶梯式强化治疗，通过缩短住院时间、联合OAD与远程管理，显著提升了治疗便捷性。结果显示，该简化方案在糖尿病缓解率上不劣于传统SIIT，同时显著改善胰岛素敏感性并降低体重，尤其适用于超重或肥胖的T2DM患者。本研究为高效、低负担的糖尿病缓解策略提供了重要的循证依据，对临床实践具有积极的参考价值。
Hsa-miR-502-3p通过靶向SLC25A13促进线粒体相关β细胞凋亡，并与T2DM短期胰岛素强化治疗后的缓解相关
2665-P
唐松文，柯伟健，郑梓安，李延兵，刘烈华
中山大学附属第一医院内分泌与代谢病科
背景与目的
短期胰岛素强化治疗（SIIT）可显著改善新诊断T2DM患者的β细胞功能，并使部分患者在停用降糖药物后仍能维持长期血糖缓解。然而，并非所有患者均能获得持续缓解，其背后的分子机制尚待阐明。本团队前期发现，治疗前循环hsa-miR-502-3p水平较低的患者，在SIIT后更可能实现长期缓解。基于此，本研究进一步探讨hsa-miR-502-3p在糖脂毒性诱导的β细胞功能障碍中的作用及其潜在分子机制。
方法
本研究首先利用GEO公共数据库分析hsa-miR-502-3p在糖尿病相关样本中的表达特征，并进一步通过荧光原位杂交和RT-qPCR在db/db小鼠胰岛及糖脂毒性处理后的MIN6细胞中进行验证。在体外功能实验中，通过过表达hsa-miR-502-3p，评估其对β细胞凋亡、增殖及葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）功能的影响。同时，采用活性氧（ROS）检测和JC-1实验评价线粒体氧化应激及线粒体膜电位变化。最后，通过双荧光素酶报告实验验证hsa-miR-502-3p的直接靶基因，并结合转录组学和通路富集分析探索其潜在机制。
结果
研究发现，与健康对照组相比，T2DM患者血清和胰岛中的hsa-miR-502-3p水平均呈升高趋势，其中血清水平约升高1.4倍，胰岛中约升高1.2倍。该表达增加现象也在db/db小鼠胰岛及糖脂毒性处理后的MIN6细胞中得到验证。值得注意的是，接受SIIT后，患者循环hsa-miR-502-3p水平显著下降，提示其可能参与强化治疗后β细胞功能改善及糖尿病缓解过程。功能实验显示，hsa-miR-502-3p过表达显著增加促凋亡相关蛋白表达，并显著降低EdU阳性细胞比例。同时，hsa-miR-502-3p过表达明显削弱GSIS功能，胰岛素刺激指数由对照组的3.34降至1.33。在线粒体功能方面，hsa-miR-502-3p过表达导致细胞内ROS水平升高、线粒体膜电位下降。GSEA分析进一步提示，hsa-miR-502-3p相关表达改变与线粒体凋亡通路富集有关。进一步机制研究显示，hsa-miR-502-3p可直接靶向SLC25A13的3'UTR区域。SLC25A13是苹果酸-天冬氨酸穿梭系统的重要组成部分，与线粒体代谢稳态和β细胞功能维持密切相关。
结论
本研究提示，糖脂毒性环境可诱导hsa-miR-502-3p表达上调，而hsa-miR-502-3p可能通过靶向SLC25A13破坏线粒体功能并促进β细胞凋亡。治疗前较低的血清hsa-miR-502-3p水平，可能反映患者具有更好的残余β细胞储备，从而有助于预测SIIT后的长期无药缓解。
专家点评
李延兵 教授
中山大学附属第一医院
SIIT可改善新诊断T2DM患者的β细胞功能，并使部分患者获得长期无药缓解，但其分子机制及预测标志物仍不明确。本研究围绕循环hsa-miR-502-3p展开，发现糖脂毒性可诱导其表达上调，而hsa-miR-502-3p过表达可促进β细胞凋亡、抑制细胞增殖并损害GSIS功能，同时伴随ROS升高和线粒体膜电位下降，提示其参与了β细胞线粒体损伤过程。在机制层面，研究证实hsa-miR-502-3p可直接靶向SLC25A13，影响苹果酸-天冬氨酸穿梭及线粒体代谢稳态，从而促进β细胞功能障碍。该研究为理解糖尿病缓解机制提供了新线索，也提示治疗前循环hsa-miR-502-3p水平可能成为评估β细胞储备和预测长期缓解潜力的候选标志物。
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